Master Degree / Yüksek Lisans Tezleri
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/3008
Browse
Search Results
Master Thesis FTIR ve CD Spektrometresi Kullanılarak N-bağlı Glikozilasyonun Eritropoetinin İkincil Yapısı ve Konformasyonel Stabilitesi Üzerindeki Etkilerin Araştırılması(2025) Öztürk, Cansel Özen; Güler, Günnur; Güner, Şerife AyazEritropoetin (EPO), böbreklerden salgılanan ve eritrosit üretiminden sorumlu olan 165 aminoasiten oluşan ve dört adet glikanın bağlı olduğu glikoprotein yapıda olan bir hormondur. Rekombinant insan eritropoetini, kronik böbrek yetmezliğinden veya kanser tedavisinden kaynaklanan aneminin tedavisi için terapötik olarak uygulanan bir proteindir. Ancak, EPO'nun üretim süreç ve koşullarında meydana gelen değişiklikler, molekülün glikolizasyon formunun bozulmasına neden olabilir bu da EPO'nun yapısında ve biyolojik aktivitesinde farklılıklara sebep olabilir. Çünkü glikozilasyon profilleri, proteinin hedef reseptörlerle doğru bir şekilde etkileşim kurmasını sağlar ve bu da tedavi etkinliğini doğrudan etkiler. Bu sebeple EPO'nun yapısının bilinmesi, yapısal stabilitesi hakkında bilgi sahibi olunması, tedaviler açısından büyük önem taşımaktadırlar. Bu çalışmanın amacında, EPO'nun N-bağlı glikozilasyon ve deglikozilasyon formunun, yapıda meydana getirebileceği yapısal ve konformasyonel değişikliklerin incelenmesi, Fourier Dönüşümlü Kızılötesi (FT-IR) ve Dairesel Dikroizm (CD) Spektroskopisi teknikleri yardımıyla gerçekleştirilmesi vardır. FT-IR ile proteinin ikincil yapısı aydınlatılıp, termal stabilite ve H/D değişimi analizleri yapılırken, CD spektroskopisi ile proteinin katlanması, sekonder yapısı ve termal stabilite analizleri yapılacaktır. Analizler sonucunda, farklı formların EPO'nun yapısal bütünlüğü üzerindeki etkilerinin aydınlatılması hedeflenmektedir. Ayrıca, elde edilen verilerin, Eritropoetinin tedavi etkinliği üzerinde yeni biyoteknolojik yaklaşımlar için temel oluşturması beklenmektedir.Master Thesis Oligomerik Amiloid-beta için Hesaplamalı Nanokor Tasarımı(2025) Elmacı, Sümeyla Ceren; Uyar, ArzuAlzheimer Hastalığı, hücre içi Tau proteinlerinin ve hücre dışı Amiloid-β (Aβ) proteinlerinin birikimi ile oluşan nörodejeneratif bir hastalıktır. Amiloidojenik hipoteze göre, Aβ40 ve Aβ42 proteinlerinin, özellikle daha nörotoksik olan Aβ42'nin birikimi bu hastalığa sebep olmaktadır. Son yapılan çalışmalara göre tetramerden itibaren daha üst seviyedeki oligomerlerin olgun fibrillerden daha nörotoksik olduğu bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi'nin (Food and Drug Administration-FDA) onayladığı birkaç anti-amiloid beta antikorları monomerden fibrillere kadar farklı agregasyon seviyelerindeki Aβ ile etkileşime geçmesine rağmen, bilinen herhangi bir nanokor ile tedavi yöntemi yoktur. Bu tez kapsamında, Aβ42 oktamerine bağlanabilecek olan nanokorların hesaplamalı yöntemlerle tespit edilmesi hedeflenmiştir. İlk aşamada, Aβ42 ile etkileşime girdiği bilinen üç farklı enzimden 40 farklı nanokor hesaplamalı yöntemlerle üretilmiştir. Bu nanokorlar, Temel Bölge Tarama Analizi, Peptit Atlas veri tabanı ve AbNativ yönteminden elde edilen bilgilere dayanarak tasarlanmış ve SWISS-MODEL ve AlphaFold3 kullanılarak modellenmiştir. Oktamere bağlanma afinitesini anlamak için lokal kenetleme stratejisi (ClusPro) kullanılmış ve her bir nanokor kompleksinin en iyi üç bağlanma enerjili pozu alınarak toplamda 120 farklı nanokor-oktamer kompleksi elde edilmiştir. Elde edilen 120 kompleks yapının sıralaması yerleştirme skoru, toplam tuz köprüleri, toplam sabit arayüz sayısı ve çözücü ile erişilebilen yüzey alanı (SASA) verileri kullanılarak belirlenmiş olup aralarından 7 tane nanokor-Aβ42 kompleksi seçilmiştir. Bu komplekslerin oktamere bağlanıp bağlanmadığını doğrulamak için Moleküler Dinamik Simülasyonları uygulanmıştır. Bunlar arasında yalnızca bir nanokor (Nb05), Aβ42 oktamerini tespit etmede potansiyel bir aday olduğunu gösteren umut vaad edici sonuçlar göstermiştir. Bu tez, farklı yöntemlerin entegrasyonu ile nanokor tasarımı için hesaplamalı bir strateji sunmaktadır.Master Thesis Dihidroorotat Dehidrojenaz'da (DHODH) Allosterinin Hesaplamalı İncelenmesi(2025) Bayer, Hatice Tuğba; Uyar, ArzuDünya Sağlık Örgütü'ne göre, parazitik protozoan Trypanosoma cruzi'nin (Tc) neden olduğu Chagas Hastalığı (CD), dünya çapında bir pandemi riski taşımaktadır. İhmal edilmiş bir hastalık olan CD, hastalığın kronik fazı için mevcut ilaçların yetersizliği ve Tc tarafından sürekli olarak ilaç direnci geliştirmesi nedeniyle tedavisi için yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Pirimidinlerin de novo biyosentezinde kritik bir rol oynayan ve Trypanosoma cruzi'nin çoğalması ve büyümesi için gerekli olan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimi, potansiyel bir ilaç hedefi olarak belirlenmiştir. Bu tez kapsamında, TcDHODH'yi inhibe etme potansiyeli olan bir molekülün hesaplamalı olarak bulunması amaçlanmaktadır. İlk olarak, DHODH yapılarındaki olası bağlanma bölgelerini tahmin etmek için Temel Bölge Tarama Analizi (ESSA) kullanılmıştır. Bu doğrultuda, TcDHODH'nin inhibisyonu için, yüksek oranda korunan dimerik arayüz bölgesi (DIR) hedeflenmiştir. Bu amaçla, FDA onaylı ilaçların TcDHODH'deki DIR ve ortosterik bölgelerine ve insan (HsDHODH) yapısına karşı sanal taraması, Vina-GPU ve QVina-W kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sanal tarama sonucunda, TcDHODH DIR'ına özgü 89 alosterik bileşik tanımlanmış, farmakoforlar belirlenmiş ve bunlar DIR'a özgü yeni bir kütüphane oluşturmak için farmakofor tabanlı bir taramada kullanılmıştır. Bunun için, 13 milyondan fazla bileşiği içeren ZINC veritabanı, Pharmit sunucusu kullanılarak taranmış ve 3,499 molekül bulunmuştur. Son olarak, bu yeni kütüphane kullanılarak hem TcDHODH hem de HsDHODH'ye karşı kör yerleştirme gerçekleştirilmiş ve TcDHODH DIR'a bağlanan bir aday molekül bulunmuştur. Moleküler yerleştirmeye ek olarak, molekülün kararlılığını analiz etmek için aday molekülün bağlı olduğu TcDHODH ve HsDHODH kompleksleri üzerinde moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Bu tez, ilaç keşfi çalışmaları için kapsamlı ve genel olarak uygulanabilir bir hesaplama stratejisi sunmaktadır.Master Thesis Bazı Sekonder Metabolitlerin HIV-1 Kapsit Proteini Oligomerizasyonuna Etkisinin Araştırılması(2025) Turgut, Selin Gül; Sezgin, Hümeyra TaşkentHIV-1 enfeksiyonu dünya çapında küresel bir sağlık sorunu olmaya ve mevcut tedavilerin yanında yeni antiviral ajanlara olan ihtiyaç artmaya devam etmektedir. HIV-1'in yaşam döngüsünde önemli bir rol oynayan kapsid proteini, virüsün yapısal bütünlüğünü sağlamanın yanı sıra ters transkripsiyon ve viral genomun konakçı hücre genomuna entegrasyonu gibi kritik adımları da düzenlemektedir. Bu nedenle kapsid proteini, ilaç geliştirme aşamalarında giderek daha fazla öne çıkan bir hedef haline gelmiştir. Bu tez çalışmasında, Türkiye'deki mikroorganizma ve bitkilerden ve izole edilen Bedir Grup sekonder metabolitlerin HIV-1 kapsid ile etkileşim potansiyeli araştırılmıştır. Tez kapsamında 279 sekonder metabolit HIV-1 kapsid monomeri ile moleküler yanaştırma yapılmış ve en yüksek bağlanma skoruna sahip moleküller seçilerek deneysel çalışmalarda incelenmiştir. Deneysel aşamada iki farklı biyofiziksel yöntem kullanılmıştır. Protein stabilitesi üzerindeki etkileri değerlendirmek için Diferansiyel Taramalı Florimetre (DSF) ve oligomerleşme kinetiği üzerindeki etkileri incelemek için oligomerizasyon deneyi kullanılmıştır. DSF analizinde, MD-MG-03 ve MD-MG-04 molekülleri proteinin erime sıcaklığını azaltırken, kapsid oligomerizasyon deneyinde ATB-01 ve ATB-05 molekülleri oligomerizasyonu önemli ölçüde hızlandırmıştır. HİV-1 kapsid doğada monomer ve multimer formda bulunabilir. Moleküllerin HİV-1 kapsid multimeri ile etkileşimini incelemek için dört monomerden oluşan bir kapsid multimeri oluşturulmuştur. Bu multimer yapı üzerine, MD-MG ve ATB grubu molekülleriyle moleküler yanaştırma uygulanmıştır. En iyi moleküler yanaştırma sonuçlarında moleküller kapsid monomerinde C-terminal bölgeye, kapsid multimerde üç farklı hekzamerin etkileştiği bölgeye bağlanmış görünmektedir. Moleküllerin HİV-1 kapsid proteini ile etkileşimini anlayabilmek için daha fazla deneysel ve hesaplamalı çalışma yapılması gerekmektedir.