Master Degree / Yüksek Lisans Tezleri
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/3008
Browse
227 results
Search Results
Now showing 1 - 10 of 227
Master Thesis Machine Learning-Assisted and Fluorescence Protein-based Biosensor Design for Amyloid-Beta Detection(01. Izmir Institute of Technology, 2025) Baydur, Şefika; Uyar, Arzu; 03.01. Department of Bioengineering; 03. Faculty of Engineering; 01. Izmir Institute of TechnologyYeşil Floresan Proteinler (GFP) ve kimerik türevleri, floresans temelli biyolojik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu tezde, floresan ve floresan olmayan GFP varyantları arasındaki yapısal ve dinamik farklılıkları araştırmak için moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanılmıştır. MD simülasyonları sırasında, floresan GFP varyantları tarafından oluşturulan konformasyonlar 'floresan' sınıfına, floresan olmayan varyantların konformasyonları ise 'floresan olmayan' sınıfına atanmıştır. Elde edilen konformasyonların alfa karbon (Cα) koordinatları, makine öğrenimi (ML) uygulamaları için üç boyutlu bir veri seti oluşturmuştur. Bu iki durumu dinamik özelliklerine göre sınıflandırmak amacıyla Doğrusal Diskriminant Analizi (LDA) uygulanmıştır. Bu bulgulara dayanarak, literatürdeki patentli bir vektör yapısı temel alınarak, amiloid-β 1–42 ve GFP'yi 14 amino asitlik bir bağlayıcı aracılığıyla birleştiren hesaplamalı bir kimerik GFP modeli oluşturulmuştur. Kimerik protein AlphaFold kullanılarak modellenmiş ve yapısal stabilitesini değerlendirmek için MD simülasyonlarına tabi tutulmuştur. Floresan sinyal üretme potansiyelini değerlendirmek amacıyla, tetramerik ve monomerik Aβ₁₋₄₂ proteinleri kimerik GFP yapısına moleküler kenetleme ile yerleştirilmiş ve yeni kompleksler oluşturulmuştur. Her bir kompleks MD simülasyonlarına tabi tutulmuş ve konformasyonları daha sonra LDA modeli kullanılarak analiz edilmiştir. Bu bütüncül hesaplamalı yaklaşım, GFP tabanlı biyosensörlerin yapısal dinamikleri ve bunların amiloid tespiti potansiyeli hakkında içgörüler sunmaktadırMaster Thesis Bioremediation of Marine Sediments Contaminated by a Mixture of Persistent Organic Pollutants(01. Izmir Institute of Technology, 2025) Kurtoğlu, Miray; Demirtepe, Hale; Ökten, Hatice EserPoliklorlu bifeniller (PCBs) ve polibromlu difenil eterler (PBDEs) gibi kalıcı organik kirleticiler, çevrede karışım halinde bulunarak ekosistem ve insan sağlığı için önemli riskler oluşturur. Bu küresel sorunun çözümü bu kirleticilerin çevresel ortamlardan uzaklaştırılması, yani iyileştirilmesidir. Bu çalışma, endüstriyel faaliyetlerin yoğun olduğu Aliağa, İzmir, Türkiye'deki gemi söküm sahalarından alınan kirlenmiş sedimanlar kullanılarak, biyoogmentasyon (BO) ve biyostimulasyon (BS) gibi biyoiyileştirme stratejilerinin etkinliğini sediman mikrokozmları ile incelemiştir. Mikrobiyal analizler, sedimanlarda Chloroflexi filumu ile ilişkili mikroorganizmaların çokluğunu (%37,6) ortaya koymuştur ve bu mikroorganizmalar zenginleştirilerek BO uygulaması için kullanılmıştır, BS uygulamasında ise doğal mikrobiyal aktiviteyi teşvik etmek amacıyla ortama mikrobesinler sağlanmıştır. BO ve BS, toplam PCB'ler için sırasıyla %14 ve %19, PBDE'ler için ise %33 ve %24 olarak giderim verimlilikleri sağlamış; bu değerler, doğal giderim (PCB'ler için %12 ve PBDE'ler için %8) setine kıyasla daha iyi performans gösterdiği için harici katkıların önemini kanıtlamıştır. PCB'ler için bozunma hızları BO'da (0,00124 klor/bifenil/gün-Cl/bp/gün) BS'den (0,00085 Cl/bp/gün) daha yüksek iken, PBDE'lerin bozunma hızı BS'de (0,00945 brom/difenil eter/gün-Br/dp/gün) BO'ya (0,00741 Br/dp/gün) kıyasla daha hızlı olmuştur. BO ve BS stratejileri toplam PCB ve PBDE konsantrasyonlarını azaltmış olsa da, zamanla daha düşük halojenli bileşiklerin oluşumu ekotoksikolojik riski işaret etmiştir. PCB-52 sürekli olarak yüksek risk sergilerken, BDE-28 BS'de yüksek risk kategorisine çıkmış ve BDE-153 tüm uygulamalarda yüksek ve orta risk seviyeleri arasında değişiklik göstermiştir. Bu bulgular, in situ biyoiyileştirme uygulamalarından önce laboratuvar ölçekli çalışmaların yapılmasının, giderim verimliliği ve potansiyel riskleri değerlendirme açısından önemini ve gerekliliğini vurgulamaktadır.Master Thesis Computational investigation of allostery in hydroxyacid oxidase(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Gökoğlu, Gizem; Uyar, Arzu; Ceylan, ÇağatayUnderstanding allosteric regulation in proteins may enable the development of effective new-generation therapeutics for disease treatments. Computational methods are gaining importance daily due to their fast and effective nature in examining protein dynamics and discovering potential allosteric binding sites. In this context, computational methods were used to determine the potential binding sites of the human hydroxyacid oxidase 1 (hHAO1) protein, which is effective in the rare disease Primary hyperoxaluria type 1 (PH1). Then, potential binding sites were predicted in monomeric and homotetrameric crystal and modeled structures of hHAO1 using the Fragment–Based Mapping (FTMap) web server and the Essential Site Scanning Analysis (ESSA) method. In ESSA, first, the default parameters cut-off 10 Å and mode 10 were applied. Then, to examine the effect of the cut-off value (distance) (Å), the parameters cut-off 7 Å and cumulative mode 20, and cut-off 13 Å and cumulative mode 20 were applied in ESSA. The modeled structures for hHAO1 were successful in terms of conformation and predicted binding sites. In the results of hHAO1, more binding sites were determined in the monomeric forms of hHAO1 than in tetrameric forms. FTMap and especially ESSA successfully predicted allosteric and potential new binding sites for hHAO1. This thesis might contribute to the improvement of computational methods and the development of allosteric therapeutics for hHAO1 and PH1.Master Thesis Computational identification of potential allosteric sites in glucokinase enzyme(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Arslan, Tutku; Uyar, ArzuBu tez, türe özgü terapötik tasarımı kolaylaştırmak için insan ve parazit glukokinaz enzimlerindeki potansiyel allosterik bağlanma bölgelerini araştırmaktadır. İki tür arasındaki yapısal benzerlikler, Elastik Ağ-Yapı Modeli, Temel Bölge Tarama Analizi (ESSA), DrugRep, CB-Dock2 ve Pharmit dahil olmak üzere çeşitli hesaplama teknikleri kullanılarak analiz edildi. Bu yöntemler, insan glukokinazındaki bilinen tüm katalitik ve allosterik bölgeleri başarıyla tanımlayarak bulguların doğruluğunu destekledi. Hedefe yönelik ilaç tasarımı için özellikle T. cruzi'de alternatif bir allosterik bölge önerildi. T. cruzi glukokinaz için 7 Å, 10 Å ve 13 Å yarıçap değerlerini kullanan yapılmış olan ESSA analizi, bilinen aktif bağlanma bölgesini ortaya çıkardı ve R216, Y221, H247, Q250, K281, Y285 ve R288 gibi önemli amino asitlerle karakterize edilen potansiyel bir allosterik bölge tanımladı. Bu, ince yapısal özellikleri yakalamak için birden fazla yarıçap değeri kullanmanın gerekliliğini vurgulamaktadır. Ek olarak, hem serbest hem de kompleks formlardaki insan glukokinazının analizi, glikoz etkileşiminde yer alan kritik amino asitleri aydınlatırken, T. cruzi'de tanımlanan bölgenin insan glukokinazındaki herhangi bir bağlanma bölgesine karşılık gelmediğini ortaya çıkararak, iki enzim arasındaki benzersiz yapısal adaptasyonların altını çizmektedir. DrugRep sunucusu kullanılarak T. cruzi'deki potansiyel bağlanma bölgesi üzerinde sanal tarama ve yerleştirme çalışmaları gerçekleştirilerek terapötik gelişim için türe özgü etkileşimlerin anlaşılması daha da ilerletildi. Bu tezde sanal tarama çalışmalarından yüksek bağlanma afinitesine sahip üç aday molekül tespit edildi.Master Thesis The effects of photobioreactor average shear rate on chitin nanofiber production characteristics of the diatom cyclotella cryptica(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Ağaoğlu, Cemre; Özkan, Altan; Yılmaz, Benay UzerKitin biyomedikal uygulamalar açsıından çok yüksek potansiyelli doğal bir biyopolimerdir. Halihazırda, ticari kitin üretiminin çoğunluğu deniz ürünleri endüstrisi tarafından işlenen kabuklu deniz canlılarının atıkları kullanılarak yapılmaktadır. Diatom cinslerinden Cyclotella ve Thalassiosira kitin nanofiberlerini direkt olarak hücre duvarları üzerinde bulunan fultoportula adı verilen açıklıklardan dış ortama sentezleyebildikleri için kitin hasatı için sert ektraksiyon koşulları uygulanması gerekliliğini ortadan kaldırmaktadır. Bu çalışmada, Cyclotella cryptica CCMP 333 hücrelerinin kitin üretkenliğinin kabarcık kolon fotobiyoreaktörün havalandırma hızındaki farklılıktan kaynaklı maruz kaldıkları hidrolik kesme kuvvetinden nasıl etkilendiği iki aşamalı bir kültivasyon protokolü (birinci aşamada 0,020 mM silikon takviyesini müteakiben ikinci aşamada 1,80 mM silikon takviyesi) uygulanarak araştırılmıştır. Hücrelerin silikon starvasyonuna maruz bırakıldığı birinci aşamada havalandırma hızı 0,5 vvm olarak sabit tutulmuştur, 1,80 mM silikon takviyesinin ardından havalandırma hızlarının 0,25 vvm, 1 vvm ve 1,5 vvm olarak değiştirildiği 3 ayrı fotobiyoreaktör düzeneği kurulmuştur. Bu çalışma kapsamında ulaşılan maksimum kitin üretkenliği 852 mg/L olmuştur ve bu konsantrasyona silikon starvasyon aşamasında 0,5 vvm ile havalandırılan ve ardından 1,8 mM silikon takviyesi ile eş zamanlı olarak havalandırma hızının 1 vvm olarak değiştirildiği deney grubunda saptanmıştır. Cyclotella cryptica CCMP 333 hücre süspansiyonlarında serbest olarak ve hücreye bağlı olarak buluna kitin konsantrasyonları durağan faz sürecinde toplanan numuneler kullanılarak belirlenmiştir. Hücreye bağlı kitin nanofiberlerin konsantrasyonu ile havalandırma akış hızları arasında ters orantı olduğuna dair elde edilen sonuçlar büyük ölçekli diatom üretim tesislerinde hasatlanacak kitin nanofiberi miktarının maksimizasyonu için geliştirilecek stratejilere katkı sağlayacaktır.Master Thesis Production of teriparatide, a biotechnological drug, with a novel method(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Arkca, İpek; Sezgin, Hümeyra TaşkentOsteoporoz, kemik mikro yapısındaki eksiklikler ve azalmış kemik kütle yoğunluğu ile karakterize edilen bir kemik hastalığıdır. Paratiroid hormonunun bir parçası olan teriparatide peptidi, osteoporoz tedavisinde kullanılır. Teriparatid, 2002 yılında FDA tarafından onaylandı ve patenti sona erdikten sonra biyobenzer üretimi için bir hedef haline geldi. Rekombinant olarak peptit üretmenin zor olan tarafı, peptidin düşük moleküler ağırlığı ve üç boyutlu yapısının olmaması nedeniyle konakçının proteazları tarafından kolayca parçalanmasıdır. Literatürde, bu sorunu aşmak için füzyon protein ile etiketleyerek teriparatide üretimi önerilmiştir. Bu projenin amacı, teriparatide peptidini NTL9-TEV proteaz kesim bölgesi ve teriparatide füzyon proteini halinde üretmektir. Üretim E. coli hücrelerinde, peptidin çözünürlüğünü arttırması beklenen NTL9 etiketi, TEV proteaz kesim bölgesi ve teriparatide peptit geni içeren bir plazmit ile gerçekleştirilmiştir. NTL9 ve teriparatid içeren füzyon proteini, üretimden sonra saflaştırmış ve kütle spektrometrisi ile doğrulanmıştır. Son olarak, en verimli üretim sonucuna litrede 35 mg füzyon protein, 1 mM IPTG indüksiyon koşuluna sahip TB ortamında 30 °C elde edilmiştir. Saflaştırmada ilk olarak Ni-NTA afinite kromatografisi; ardından iyon değişim kromatografisi kullanılmıştır. Teriparatide peptidinin %100'ü, füzyon proteinin %98,3'ü LC-MS ile doğrulanmıştır. Füzyon proteininin TEV proteaz ile kesim çalışmaları, 4°C ve 30°C'de 1 saatten 3 güne kadar inkübasyon süreleri de dahil olmak üzere çeşitli koşullar altında test edilmiş, ancak kesim verimli şekilde gerçekleştirilememiştir. Füzyon proteinin TEV proteaz ile kesiminin optimizasyon çalışmalarına devam edilecektir.Master Thesis Bacterial Cellulose Production With Gluconoacetobacter Xylinus From Hazelnut Waste(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Gazioğlu, Metehan; Frary, Anne; Büyükkileci, Ali OğuzBakteriyel selüloz (BC), biyomedikal, kozmetik ve elektronik gibi birçok endüstriyel alanda önemli potansiyele sahip doğal bir biyopolimerdir. BC'nin özellikleri arasında yüksek yüzey alanı, sıvı ve gaz geçirgenliği, biyobozunabilirlik ve modifiye edilebilirlik bulunur. Bu çalışmada bakteriyel selüloz üretimi gluconacetobacter xylinus tarafından gerçekleştirilmiştir. BC üretimini optimize etmek için çeşitli çevresel koşullar ve besiyerleri test edilmiştir. Bu çalışmada, fındık kabuklarının asit ve baz kimyasal ön işlemleri ile elde edilen şekerlerin kullanımına odaklanılmıştır. Fındık kabuğunun kimyasal içeriği belirlenmiş ve lignin, selüloz ve hemiselüloz oranları sırasıyla %42,09, %21,84 ve %22,99 olarak bulunmuştur. Bu içerikler, farklı ön işlem yöntemlerinin etkinliğini değer- lendirmek için kullanılmıştır. Fındık kabukları, farklı kimyasallar ile ön işlem- den geçirilmiş ve şeker salınımı açısından değerlendirilmiştir. Alkali ön işlemler, şeker salınımı açısından daha etkili bulunmuştur. Özellikle, %1'lik potasyum hidroksit ve %3'lük sodyum hidroksit ile ön işlem gören numuneler sırasıyla 37,8 ve 39 g/L en yüksek şeker konsantrasyonuna sahip olmuştur. Optimiza-syon çalışmaları kapsamında inokülasyon oranı, pH değeri, gün ve etanol varlığı gibi parametreler incelenmiştir. %10 inokülasyon oranı, 10 gün ve pH 6 ile en yüksek BC verimi elde edilmiştir. Kıyaslanan kültürlere bakıldığında %1 potasyum hidroksit ile ön işlem görmüş sonrasında da besiyeri içerisinde %1'lik etanol bulunan besiyerinde 2369 mg/L' de en çok bakteriyel selüloz üretildiği belirlenmiştir. Farklı kültürlerden alınan bakteriyel selülozlarda etanol ilavesinin su tutma kapasitesini azalttığ görülmüştür. FT-IR sonuçları bütün örneklerin saf olarak elde edildiğini ve yapısal bütünlüğün korunduğu göstermiştir. Bu tez, BC üretimini optimize etmek için gerekli olan koşulları belirlemekte ve fındık kabuklarının sürdürülebilir bir şeker kaynağı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.Master Thesis Investigation of Aminoethyl Methacrylate Polymers for in Vivo Delivery of Mrna(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Esmer, Ayça; Zareıe, Esma Volga BulmuşGüvenli ve etkili gen tedavileri için viral olmayan vektörlere büyük bir ihtiyaç vardır. Özellikle mRNA (mesajcı RNA) temelli gen tedavileri için polimerik vektörlerin kullanımı çok sınırlıdır. Bu tez kapsamında, zebra balığı embriyoları kullanılarak yeni geliştirilen bir polimerik vektörün in vivo transfeksiyon etkinliğinin, bilinen lipidik ve polimerik vektörlerle karşılaştırmalı olarak ön araştırmasının yapılması amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, blok kopolimer, poli(oligo(etilen glikol) metakrilat)-b-poli(2-(amino)etil)amino)etil metakrilat, P(OEGMA)42-b-P(AEAEMA)48 ile Lipofectamine 3000 ve dallanmış polietilen iminin (PEI) (25 kDa) mRNA transfeksiyon etkinliği zebra balığı embriyoları modeli üzerinde in vivo olarak incelenmiştir. Çalışılan aralıkta en iyi uygulama bölgesi ve yöntemi, mRNA dozu, türü ve gelişim aşamasını belirlemek için önce çıplak mRNA veya Lipofectamine-mRNA kompleksleri kullanılarak birçok optimizasyon deneyi gerçekleştirildi. Optimizasyon deneylerinden elde edilen sonuçlar göz önünde bulundurularak, GFP-mRNA (2000 ng) ve N/P oranı 3.6 veya 7.3 olan P(OEGMA)42-b-P(AEAEMA)48 ile oluşturulan polipleksler, GFP ifadesini gözlemlemek için döllenmeden 48 saat sonraki gelişim aşamasında olan zebra balığı embriyolarının perikardiyal boşluğuna enjekte edildi. Karşılaştırma için çıplak mRNA, çıplak embriyolar, Lipofektamine-mRNA kompleksi ve PEI-mRNA polipleksleri kullanıldı. Örnekler enjeksiyondan 24 saat sonra konfokal mikroskobu kullanılarak görselleştirildi ve Image J ile analiz edildi. Blok kopolimer, altın standart polimerik vektör PEI ile karşılaştırılabilir transfeksiyon etkinliği gösterdi. Bu çalışmada elde edilen ön sonuçlar, mRNA tabanlı gen tedavileri için potansiyel bir polimerik vektör olarak P(OEGMA)42-b-P(AEAEMA)48'in in vivo uygulamaları üzerine daha fazla araştırma yapılmasının önünü açmaktadır.Master Thesis Magnetic Based Cell Sorting in Microfluidic Devices(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Özcan, Hatice Ahsen; Tekin, Hüseyin CumhurKan, hastalıkla ilişkili hücreleri heterojen örneklerden ayırarak hastalık teşhisi ve tedavisi için kullanılır. Bu hücrelerin bazıları, örneğin damar hasarı ve kanser için biyobelirteçler olarak kullanılan dolaşımdaki endotel hücreleri (CEC'ler) gibi nadirdir. Bu nadir hücrelerin kesin olarak ayrılması çok önemli ve zordur. Bu sorunu çözmek için etiketsiz bir mikroakışkan sistem geliştirildi. Bu sistem, parçacıkları etiketlemeden belirli konumlara kaldırmak için manyetik, yerçekimsel ve sürükleme kuvvetlerinden yararlanan Manyetik Levitasyon ilkelerini kullanarak CEC'leri beyaz kan hücrelerinden (WBC'ler) izole eder. Mikroakışkan çipin bir girişi ve iki çıkışı vardır: üst çıkış, CEC'lerin bir taklidi olarak düşük yoğunluklu İnsan Göbek Ven Endotel Hücrelerini (HUVEC'ler) toplarken, alt çıkış, bir geri çekme yöntemi kullanarak WBC'lerin bir taklidi olarak yüksek yoğunluklu U937 hücrelerini toplar. Ayrıştırma verimliliğini optimize etmek için paramanyetik ortam olarak kullanılan gadolinyumunun (Gd3+) çeşitli konsantrasyonları, akış hızları ve oranları test edildi. Çıkışlar arasındaki akış hızı oranlarının ayarlanması, sanal bir ayraç oluşturarak ayıklama verimliliğini artırdı. Toplam 0,2 mL/saat geri çekme akış hızıyla 30 mM Gd3+ kullanılması, üst çıkıştan HUVEC'lerin %86,67 ± 10,4'te ve U937 hücrelerinin %20,83 ± 7,93'te ayrıştırma verimliliğine ulaştı. Ek olarak, aynı mikroakışkan çip kullanılarak canlı/ölü MDA-MB-231 kanser hücresi ayrımı gerçekleştirildi. Canlı/ölü ayırmanın amacı, daha fazla sayıda canlı hücrenin sferoid oluşum verimliliğini arttırması nedeniyle, sferoid oluşum gibi doku mühendisliği uygulamalarında kullanılmak üzere canlı hücreler elde etmekti. Toplam 0,25 mL/saat geri çekme akış hızıyla 75 mM Gd3+ kullanılması, üst çıkıştan canlı hücrelerin %86,03 ± 2,54'te ve ölü hücrelerin %11,02 ± 5,81 oranında ayrıştırma verimliliğine ulaştı.Master Thesis Development of 3d Tumor Models for Investigating Drug Efficacy of Sapogenol Derivatives(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Pişirici, Necmettin Arda; Yıldız, Ahu ArslanSon dönemin hastalığı olan kanser tedavisi çalışmalarında potansiyel ilaçların etkinliklerinin araştırılması için doku fizyolojisine yüksek benzerlik gösteren 3 boyutlu (3B) hücre kültürü modelleri dikkat çekmektedir. Bu modeller 2B hücre kültürü çalışmalarındaki birçok problemin aşılmasını sağlayarak ilaç geliştirme çalışmalarında tercih edilmektedir. Bu çalışmada yeni nesil manyetik levitasyon (MagLev) kullanılarak üretilmiş 3B tümör sferoid modelleri üzerinde sapogenol türevi potansiyel kanser ilaçları ve FDA onaylı antikanser ilacı Paklitaksel'in (Ptx) ilaç aktivite taramaları yapılmıştır. Manyetik levitasyon yöntemi doku iskelesinden bağımsız olup, iki mıknatıs tarafından yaratılmış manyetik alan içerisinde paramanyetik ajanların etkisiyle manyetize edilmiş hücrelerin yoğunlarına bağlı olarak kendilerine has bir yükseklikte (levitasyon yüksekliği) harici bir kuvvet gerektirmeden asılı kalmalarını sağlamaktadır. Bu yöntemle, levitasyon yükseklikleri aynı seviyede olan hücreler arası etkileşimler artarak 3B sferoid yapıları doku iskelesine ihtiyaç duyulmadan hızlıca elde edilebilmektedir. Tamamlanan çalışmada; tümör sferoid modelleri her hücre hattı için ayrı şekilde elde edilmiştir. MagLev yöntemine ek, kontrol amaçlı, aynı hücre hatlarıyla asılı damlacık yöntemi kullanılarak 3B sferoid modelleri elde edilmiştir. Oluşturulan sferoid modelleri üzerinde 2B hücre kültüründe ilaç etkinliği belirlenmiş sapogenol türevi ilaç moleküllerinin ve Ptx'in aktivitesi araştırılmıştır. Sferoid modelleri üzerinde beklenen toksik etki görülmüş, karşılaştırmalı sonuçlar paylaşılmıştır. Bu sonuçlarla birlikte, 2B hücre kültürü kullanılarak yapılan tümör fizyolojisi araştırmaları yerine bu modellerin dezavantajlarını geride bırakan, gerçek tümör fizyolojisini çok daha yakın seviyede taklit edebilen, klinik araştırmalar öncesinde ilaç taramalarında ve farklı moleküllerin etkilerinin araştırılmışında kolay, gerçekçi ve hızlı sonuçlar sağlayabilecek manyetik levitasyon temelli yeni bir ilaç aktivite tarama modeli geliştirilmiştir