Phd Degree / Doktora
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/2869
Browse
1 results
Search Results
Doctoral Thesis Tay-sachs Hastalığı Fare Modelinde AAVrh10-hNeu3 Vektörünün İntratekal Uygulamasının Terapötik Etkisi(2025) Basırlı, Hatice Hande; Seyrantepe, VolkanTay-Sachs hastalığı, HEXA genindeki mutasyonlardan sonucu olan nörodejeneratif bir bozukluktur. Bu gen, GM2 gangliositinin yıkımını katalize eden β-hekzosaminidaz A (HexA) enziminin α-alt birimini kodlamaktadır. HexA eksikliği, Tay-Sachs hastalarında GM2'nin birikmesine ve ilerleyici nörodejenerasyona sebep olmaktadır. İlginç bir şekilde, Hexa-/- farelerinde, hastalığın hafif düzeyde seyretmesi hastalarda gözlemlenen nöropatolojik bulguların ortaya çıkmasını sınırlamaktadır. Erken başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı fare modeli, Hexa-/-Neu3-/-, Tay-Sachs hastalarına benzeyen nöropatolojik ve davranışsal bozukluklarla birlikte 20 haftalık kısa bir yaşam süresi göstermektedir. Farelerde, sialidaz Neu3 enziminin GM2'nin yıkımı bir 'bypass' yolağı ile kolaylaştırdığı gösterilmişken, insan Neu3'ün (hNeu3) bu bağlamdaki potansiyel rolü henüz keşfedilmemiştir. Ayrıca, bu çalışmada, anti-inflamatuar bir ilaç olan İstradefilinin Hexa-/-Neu3-/- farelerinde nöroinflamasyonu azaltma potansiyeli incelenmiştir. İstradefilin ile birlikte hNeu3'ün terapötik etkinliğini moleküler biyolojik, immunohistokimyasal ve davranışsal analizler kullanarak açıklamak amacıyla AAVrh10-hNeu3, 8 haftalık Hexa-/-Neu3-/- farelerine intratekal olarak uygulanmıştır. Bunun neticesinde, Hexa-/-Neu3-/- farelerinde hNeu3 ve İstradefilinin yaşam süresini 28 haftaya kadar uzattığı ve farelerin vücut ağırlığında tespit edilebilir iyileşmelere yol açtığını bulduk. Özellikle sadece AAV veya İstradefilin ile birlikte AAV verilen 20 haftalık farelerde, GM2 birikiminde, lizozomal LAMP1 ve TUNEL pozitif hücrelerde azalma ve CNPase seviyelerinde artış gözlemlendik. Bunun yanı sıra, Rotarod ve ayak izi analizleri, tedavi edilen farelerde 20.haftada iyileşme olduğunu göstermektedir. Bulgularımız, insan Neu3 gen iletimi ve İstradefilinin, Hexa-/-Neu3-/- farelerinde görülen hastalık ilerlemesini hafifletme ve nöropatolojik ve motor eksikliklerini iyileştirme konusundaki terapötik potansiyeline ilişkin ilk in vivo kanıtı ortaya koymaktadır.