Phd Degree / Doktora
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/2869
Browse
4 results
Search Results
Doctoral Thesis Saponin Temelli Terapötik Ajanların Geliştırilmesi(2025) Üner, Göklem; Bedir, Erdal; Kırmızıbayrak, Petek Ballarİmmünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyicileri, adaptif bağışıklık tepkilerini tetiklemek için tümörlerin kendisini antijen kaynağı olarak kullanan yerinde aşılama (ISV) uygulamasında potansiyel bir kullanım alanına sahiptir. Daha önce bazı özel sapogeninlerin, özellikle AG-08 ve türevlerinin, ICD olarak bilinen düzenlenmiş nekrozu indükleyen nanoyapılar oluşturduğunu rapor etmiştik. Bu tez, sapogenin bazlı nanoskaladaki yapılarının (S-NA'lar), ICD'yi indükleyerek ISV için etkili adaylar olup olmadığını araştırmayı amaçlamaktadır. AG-08 ve iki biyoaktif türevi olan AG-05 ve CG-05 ile yapılan in vitro çalışmalar, hasar ile ilişkili moleküler modellerin (DAMP) salınımı ve hücre yüzeyinde sergilenmesi ile dendritik hücrelerin (DC) aktivasyonunu göstererek ICD'nin başarılı bir şekilde indüklendiğini göstermiştir. Ancak, protein içermeyen tuzlu çözeltilerde S-NA'ların aglomere olarak sitotoksik aktivitelerini kaybettikleri gözlemlenmiştir. Bu sorunu gidermek ve kararlı S-NA'lar hazırlamak amacıyla %1 HSA (insan serum albümini) kullanılmıştır. AG-08 ve CG-05 NA'larının intratümoral enjeksiyonu, sinjenik melanoma modelinde antitümör etkinlik göstermiştir. AG-08 NA'larının lokal uygulaması, DC'ler, doğal öldürücü hücreler (NK) ve CD8+ T hücrelerinin aktivasyonunda artışla sonuçlanan sistemik bir bağışıklık tepkisini tetiklemiştir. Ayrıca AG-08 NA'ları, tümör mikroçevresindeki (TME) bağışıklık hücresi kompozisyonunu önemli ölçüde değiştirmiş; makrofajların, miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücrelerin ve düzenleyici T hücrelerinin yüzdesini azaltırken CD4+ T hücrelerinin infiltrasyonunu ve DC aktivasyonunu artırmıştır. Önemli olarak, AG-08 NA'larının lokal enjeksiyonu, akciğer metastazına karşı terapötik etkinlik göstermiş ve akciğere infiltrasyon gösteren bağışıklık hücreleri üzerinde olumlu etkiler sağlamıştır. Son olarak, AG-08 NA'ları, biyokimyasal ve histolojik analizlerle doğrulandığı üzere olumlu bir güvenlik profili sergilemiştir. Genel olarak, bulgularımız, S-NA'ların metastatik kanserlerin tedavisinde ISV umut verici adaylar olduğunu göstermektedir.Doctoral Thesis Hedeflenebilir Oleandrin Taşıyıcısı Siklodekstrin Temelli Nanoyapıların Sentezi ve Sitotoksik Etkilerinin Araştırılması(2025) Doğan, Gamze; Bedir, Erdal; Altürk, Rükan GençKemoterapötik ilaçların yan etkilerini önlemek ve pankreas kanseri tedavi etkinliğini arttırmak için hedefe yönelik ilaç dağıtım stratejileri büyük önem kazanmıştır. Nerium oleander (Zakkum) ekstreleri, tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktivite gösteren oleandrin içermektedir. Bu molekül yüksek sitotoksisiteye sahip olmasına rağmen terapötik indeksinin düşük olması ve istenmeyen dokularda birikmesi nedeniyle hedefe yönelik ilaç taşıyıcı formülasyonlarının geliştirilmesi gereklidir. Bu tez, oleandrinin biyoyararlanımını artırmak ve sağlıklı hücrelere yönelik sitotoksisitesini azaltmak için siklodekstrinin konukçu-konuk etkileşimi ile azobenzenin foto-izomerizasyon yeteneğini birleştiren, 200-400 nm aralığında hidrodinamik çapa sahip, UV ışığına duyarlı, anti-EGFR ve anti-CA19-9 konjuge akıllı nanokapsül geliştirmeyi amaçlamıştır. Elde edilen siklodekstrin bazlı nanokapsüller (CD-NK'ler) FT-IR spektroskopisi, SEM ve TEM mikroskopisi ve Zeta Sizer ile karakterize edilmiştir. Sitotoksik aktiviteler, pankreas kanseri (PANC-1, MIA PaCa-2) ve sağlıklı hücre hatları (HEK-293, MRC-5 ve HUVEC) üzerinde MTT analizi ile belirlenmiştir. Ole CD-NK için IC50 değeri tüm hücre gruplarında en az 4 kat artarken, sağlıklı hücrelerde bu oranın kanser hücrelerine göre arttığı gözlenmiştir. Her iki pankreas kanseri hücresi de antikorla konjuge Ole CD-NK'ler uygulandığında, IC50 değerlerinde azalma gözlemlenmiştir. 2D in vitro hücre kültürü çalışmalarının ardından mikroakışkan çip ve sferoid kültür üzerinde 3D hücre kültüründe sitotoksisite çalışmaları, 0,5 µg/ml anti-EGFR Ole CD-NK uygulamasının pankreas kanseri hücrelerinin canlılığında önemli azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Sentezlenen Ole CD-NK nanoformülasyonlarının zebra balığı embriyosu ve larva toksisitesi de öncül in vivo çalışmalar olarak gerçekleştirilmiştir.Doctoral Thesis Preparation of Vaccine Formulations for Melanoma Using Potent Adjuvant Candidate Astragaloside Vii and Investigation of Anti-Tumor Activities of Formulations in Mouse Cancer Models(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Özefe, Nilgün Yakuboğulları; Bedir, Erdal; Sağ, DuyguKanser, genomdaki nokta mutasyonların birikmesi sonucu ortaya çıkan ve yapısal değişikliklerle ilerleyen bir hastalıktır. Kanser immünoterapisinin ana kategorilerinden biri, vücudun kansere karşı kendi bağışıklık sistemini harekete geçiren kanser aşısıdır. Geleneksel tedaviler güvenlik sorunları ve bağışıklık sisteminin uygun olmayan modülasyonu nedenleriyle etkili olmadığından, nanotıp temelli yaklaşımların uygulanması bu sorunların çözümü için bir potansiyel oluşturmaktadır. Bir taşıyıcı malzeme içinde immünostimülatör ajanların/adjuvanların formülasyonları, hedef hücreler tarafından alımı sağlar, sistemik etkiyi değiştirir, güvenli bir profil sağlar ve immünoterapötiklerin terapötik etkinliğini arttırır. Bu bakış açısıyla bu tez kapsamında, Astragalus polisakkariti temelli bir nanotaşıyıcıya MPLA/Astragaloside-VII entegre edilerek yeni bir adjuvan sistemi (MA-NP) tasarlanmış ve geliştirilmiştir. MA-NP'nin in vitro ve in vivo immünomodülatör özellikleri ve ardından iki fare melanoma modelinde profilaktik ve terapötik etkinliği araştırılmıştır. Biyouyumlu, 20-50 nm boyutunda, negatif yüklü, dendritik hücreler tarafından etkin bir şekilde alınabilen MA-NP başarılı bir şekilde üretilmiştir. Çoklu peptitler ile formülize edilen MA-NP, doğal ve kazanılmış bağışıklık hücreleri aktive etmiş, öncelikli olarak merkezi bellek CD8+ T hücre yanıtı gösteren antijen spesifik sitotoksik T hücre popülasyonunu arttırmış, fonksiyonel IFN-+CD8+ T hücrelerini indüklemiş, tümör içi CD4+, CD8+ T hücre, dendritik hücre ve M1 makrofajlarını arttırmış ve güçlü bir şekilde tümör büyümesini inhibe etmiştir. Ayrıca MA-NP ile oluşturulan nanoaşı, anti-PD1 antikorları ile birlikte farelere uygulandığında yerleşik B16-F10 tümörlerini ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, kanser aşılarında kullanılabilecek yeni bir saponin temelli adjuvan sistemini ve kanser immünoterapi yaklaşımını geliştirmek için umut verici bir kombine terapiyi ortaya koymaktadır.Doctoral Thesis Development of Computational Models To Predict the Toxicity of Advanced Materials(01. Izmir Institute of Technology, 2023) Bilgi, Eyüp; Karakuş, Ceyda Öksel; Bedir, ErdalThe aim of this study is to harness computational power to enhance existing knowledge on NM safety and to optimize the use of existing nanotoxicity data. The primary goal is to support the safe(r)-by-design concept, necessitating early integration of safety considerations into NM design through structural manipulation strategies. This thesis focuses on three case studies: zinc oxide, silver, and gold NP, using data manually collected from the literature. Analyses with zinc oxide and silver NP revealed a correlation between their toxicity and both internal (intrinsic properties, size, shape, surface charge) and external (cell and analysis-related properties) factors. For zinc oxide, it was found that coating had significant influence on cell viability, with a critical threshold identified at 20 µg/ml concentration and 10 nm size. Similarly, for silver NPs, concentration, size, and exposure time were significant factors. Coating with organic macromolecules increased cell viability, whereas green-synthesized NPs (using bacteria, plant extracts, algae) decreased it. The gold NP study highlighted that ensemble methods were more effective in elucidating complex relationships, with cellular uptake linked to particle size, zeta potential, concentration, and exposure time. Overall, this thesis contributes to safer-by-design strategies, crucial for developing commercially viable and safe NMs. The findings advocate for a broader toxicity evaluation approach, considering various physicochemical aspects and experimental procedures. The complex interactions observed suggest that advanced algorithms are necessary for accurate modeling, supporting the optimization of experimental parameters in NP engineering for biomedical applications.