Phd Degree / Doktora
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/2869
Browse
1 results
Search Results
Doctoral Thesis Therapeutic Efficacy Of Intrathecal Administration Of AAVrh10-mHEXA Vector In A Mouse Model Of Tay-Sachs Disease(01. Izmir Institute of Technology, 2025) Can Özgür, Melike; Seyrantepe, VolkanTay-Sachs hastalığı, bir lizozomal depolama hastalığıdır ve HEXA genindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadrr. HEXA geni, GM2 gangliosidini parçalamaktan sorumlu β-hekzosaminidaz A enziminin α-alt birimini kodlar. Son zamanlarda, Hexa ve Neu3 genlerinin birleşik eksikliklerine sahip Tay-Sachs hastalığı fare modeli (DKO fareleri), şiddetli nöropatolojik semptomlar ve nöroinflamasyon sergileyerek 20 haftaya kadar hayatta kalmıştır. Birçok lizozomal depolama hastalığı için tedavi stratejileri değerlendirilmiş olsa da, Tay-Sachs hastalığı için etkin tedaviler henüz geliştirilememiştir. Bu çalışmada, AAVrh10-mHexa (AAV) vektörünün intratekal uygulanmasının DKO farelerinde terapötik etkinliğini araştırmayı amaçladık. Ayrıca, AAV ilişkili gen tedavisi ile bir anti-inflamatuar ajanı olan istradefylline tedavisinin, DKO farelerinde nöroinflamasyonu hafifletme potansiyelini değerlendirdik. Moleküler biyolojik, immünohistokimyasal ve davranışsal analizler yapıldı. AAV tek başına ve istradefylline ile kombinasyon halinde uygulandıktan sonra DKO farelerinin yaşam süresinin 30 haftaya kadar uzadığını gösterdik. Moleküler biyolojik analizler, AAV tedavisi uygulanan ve istradefylline ile kombinasyon halinde tedavi edilen DKO farelerinin korteks, beyincik ve böbrek, karaciğer ve dalak gibi organlarında Hexa aktivitesinin arttığını ve lizozomal markerlar ile pro-inflamatuar sitokinler olan Ccl2 ve Ccl3 seviyelerinin azaldığını ortaya koydu. İmmünohistokimyasal veriler, AAV ve AAV-istradefylline kombinasyonu ile tedavi edilen farelerin beyinlerinde GM2 birikintisinin temizlendiğini, lizozom sayılarının azaldığını, aktif astrosit düzeylerinin düştüğünü ve nöronlar ile oligodendrositlerde iyileşmeler olduğunu gösterdi. Ayrıca, bu farelerde motor aktivitesi de iyileşti. Bu sonuçlar, AAVrh10 ilişkili intratekal uygulamanın, tek başına veya istradefylline ile kombinasyon halinde, Tay-Sachs hastalığını tedavi etmek için umut verici bir terapötik yaklaşım olduğunu göstermektedir.