Phd Degree / Doktora
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/2869
Browse
2 results
Search Results
Doctoral Thesis Preparation of Vaccine Formulations for Melanoma Using Potent Adjuvant Candidate Astragaloside Vii and Investigation of Anti-Tumor Activities of Formulations in Mouse Cancer Models(01. Izmir Institute of Technology, 2024) Özefe, Nilgün Yakuboğulları; Bedir, Erdal; Sağ, DuyguKanser, genomdaki nokta mutasyonların birikmesi sonucu ortaya çıkan ve yapısal değişikliklerle ilerleyen bir hastalıktır. Kanser immünoterapisinin ana kategorilerinden biri, vücudun kansere karşı kendi bağışıklık sistemini harekete geçiren kanser aşısıdır. Geleneksel tedaviler güvenlik sorunları ve bağışıklık sisteminin uygun olmayan modülasyonu nedenleriyle etkili olmadığından, nanotıp temelli yaklaşımların uygulanması bu sorunların çözümü için bir potansiyel oluşturmaktadır. Bir taşıyıcı malzeme içinde immünostimülatör ajanların/adjuvanların formülasyonları, hedef hücreler tarafından alımı sağlar, sistemik etkiyi değiştirir, güvenli bir profil sağlar ve immünoterapötiklerin terapötik etkinliğini arttırır. Bu bakış açısıyla bu tez kapsamında, Astragalus polisakkariti temelli bir nanotaşıyıcıya MPLA/Astragaloside-VII entegre edilerek yeni bir adjuvan sistemi (MA-NP) tasarlanmış ve geliştirilmiştir. MA-NP'nin in vitro ve in vivo immünomodülatör özellikleri ve ardından iki fare melanoma modelinde profilaktik ve terapötik etkinliği araştırılmıştır. Biyouyumlu, 20-50 nm boyutunda, negatif yüklü, dendritik hücreler tarafından etkin bir şekilde alınabilen MA-NP başarılı bir şekilde üretilmiştir. Çoklu peptitler ile formülize edilen MA-NP, doğal ve kazanılmış bağışıklık hücreleri aktive etmiş, öncelikli olarak merkezi bellek CD8+ T hücre yanıtı gösteren antijen spesifik sitotoksik T hücre popülasyonunu arttırmış, fonksiyonel IFN-+CD8+ T hücrelerini indüklemiş, tümör içi CD4+, CD8+ T hücre, dendritik hücre ve M1 makrofajlarını arttırmış ve güçlü bir şekilde tümör büyümesini inhibe etmiştir. Ayrıca MA-NP ile oluşturulan nanoaşı, anti-PD1 antikorları ile birlikte farelere uygulandığında yerleşik B16-F10 tümörlerini ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, kanser aşılarında kullanılabilecek yeni bir saponin temelli adjuvan sistemini ve kanser immünoterapi yaklaşımını geliştirmek için umut verici bir kombine terapiyi ortaya koymaktadır.Doctoral Thesis Utilization of Endophytic Fungi and Their Enzymes for Transformation To Obtain Bioactive Compounds(01. Izmir Institute of Technology, 2022) Küçüksolak, Melis; Bedir, Erdal; Sağ, DuyguBiotransformation is a chemical reaction performed by biological systems or their components to modify molecules and has many applications in the pharmaceutical industry. In our previous project, biotransformation studies were carried out on Astragalus cycloartanes using endophytic fungi isolated from the tissues of Astragalus species, and the effects of the metabolites on telomerase activation were investigated. Among the isolated endophytic fungi, Alternaria eureka and Camarosporium laburnicola were identified as potent biocatalysts in developing molecule libraries and producing potent telomerase activators. This thesis aims to demonstrate the potential use of endophytic fungi in the production of bioactive metabolites. In the first part, biotransformation studies were performed on cyclocephagenol, a novel cycloartane-type sapogenin with tetrahydropyran unit, using Alternaria eureka and Camarosporium laburnicola, and twenty-eight new metabolites were obtained. According to the results of bioactivity studies, Alternaria eureka and Camarosporium laburnicola were found to be responsible for producing potent neuroprotective agents and potent telomerase activators, respectively. In parallel, biotransformation conditions were statistically optimized to afford potential telomerase activators, discovered in our previous studies (E-CG-01, E-AG-01 and E-AG-02). For this, nine parameters were screened by Plackett-Burman Design, and three significant parameters were optimized using Central Composite Design. As a result, production yields were increased by 1.95-fold for E-CG-01, 70-fold for E-AG-01, and 19-fold for E-AG-02. In the last part, the partial purification and characterization of alcohol dehydrogenase, Baeyer-Villiger monooxygenase, and lactone hydrolase enzymes, which were catalyzing the modifications in the production of telomerase activators, from Camarosporium laburnicola were performed.