Phd Degree / Doktora
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/2869
Browse
1 results
Search Results
Doctoral Thesis Saponin Temelli Terapötik Ajanların Geliştırilmesi(2025) Üner, Göklem; Bedir, Erdal; Kırmızıbayrak, Petek Ballarİmmünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyicileri, adaptif bağışıklık tepkilerini tetiklemek için tümörlerin kendisini antijen kaynağı olarak kullanan yerinde aşılama (ISV) uygulamasında potansiyel bir kullanım alanına sahiptir. Daha önce bazı özel sapogeninlerin, özellikle AG-08 ve türevlerinin, ICD olarak bilinen düzenlenmiş nekrozu indükleyen nanoyapılar oluşturduğunu rapor etmiştik. Bu tez, sapogenin bazlı nanoskaladaki yapılarının (S-NA'lar), ICD'yi indükleyerek ISV için etkili adaylar olup olmadığını araştırmayı amaçlamaktadır. AG-08 ve iki biyoaktif türevi olan AG-05 ve CG-05 ile yapılan in vitro çalışmalar, hasar ile ilişkili moleküler modellerin (DAMP) salınımı ve hücre yüzeyinde sergilenmesi ile dendritik hücrelerin (DC) aktivasyonunu göstererek ICD'nin başarılı bir şekilde indüklendiğini göstermiştir. Ancak, protein içermeyen tuzlu çözeltilerde S-NA'ların aglomere olarak sitotoksik aktivitelerini kaybettikleri gözlemlenmiştir. Bu sorunu gidermek ve kararlı S-NA'lar hazırlamak amacıyla %1 HSA (insan serum albümini) kullanılmıştır. AG-08 ve CG-05 NA'larının intratümoral enjeksiyonu, sinjenik melanoma modelinde antitümör etkinlik göstermiştir. AG-08 NA'larının lokal uygulaması, DC'ler, doğal öldürücü hücreler (NK) ve CD8+ T hücrelerinin aktivasyonunda artışla sonuçlanan sistemik bir bağışıklık tepkisini tetiklemiştir. Ayrıca AG-08 NA'ları, tümör mikroçevresindeki (TME) bağışıklık hücresi kompozisyonunu önemli ölçüde değiştirmiş; makrofajların, miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücrelerin ve düzenleyici T hücrelerinin yüzdesini azaltırken CD4+ T hücrelerinin infiltrasyonunu ve DC aktivasyonunu artırmıştır. Önemli olarak, AG-08 NA'larının lokal enjeksiyonu, akciğer metastazına karşı terapötik etkinlik göstermiş ve akciğere infiltrasyon gösteren bağışıklık hücreleri üzerinde olumlu etkiler sağlamıştır. Son olarak, AG-08 NA'ları, biyokimyasal ve histolojik analizlerle doğrulandığı üzere olumlu bir güvenlik profili sergilemiştir. Genel olarak, bulgularımız, S-NA'ların metastatik kanserlerin tedavisinde ISV umut verici adaylar olduğunu göstermektedir.