Chemistry / Kimya
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11147/4072
Browse
3 results
Search Results
Research Project (R)-klavuzon Z'nin karaciğer kanser hücreleri ve karaciğer kanser kök hücreleri üzerindeki antikanser özelliklerinin incelenmesi(2015) Erdal, Esra; Delman, Murat; Çağır, AliHepatosellüler karsinoma (HSK); dünya çapında en sık görülen beşinci kanser tipi olup kanser sebebiyle olan ölümlerin üçüncü sıradaki nedenidir. HSK ölümcül bir hastalık olup bu hastalığa sahip insanların 5 yıllık yaşam süreleri oranı % 0-14 gibi düşük bir orana sahiptir. HSK’da yaşam süresi teşhisten itibaren 6 ay gibi kısa bir süre olabilmektedir. Sorafenib ve diğer sinyal inhibitörleri gibi farmasötik ajanlar ve trans-arteriyal kemo-embolizasyon, perkütan etanol enjeksiyonu gibi yöntemler de hastalığın prognozunu iyileştirememektedir. Bu nedenle hepatosellüler karsinoma (HSK) tedavisinde kullanılabilecek yeni ajanların keşfi ve işleyiş mekanizmalarının belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. Hücrelerdeki gen regülasyonunda DNA‘nın yanı sıra histon proteinlerinin epigenetik modifikasyonununda çok büyük bir önemi vardır. Epigenetik modifikasyonlardan birisi de histon asetilasyonudur ve hücre çoğalması, farklılaşması ve homeostas için gereklidir. Histon deastilazlar (HDAS); asetil gruplarını histon proteinlerinden ve histon olmayan bazı diğer proteinlerden uzaklaştırarak kromatinin yoğunlaşmasını ve transkripsiyonel represyonu sağlarlar. Bu süreçteki bozuklukların kansere sebep olabildiği ve pek çok kanser tipinde HDAS’ların aşırı ekspresyonu saptanmıştır. HDAS’ların aşırı aktivite göstermesiyle histonlardan asetil grupları uzaklaştırılıp tümör baskılayıcı genler eksprese edilememektedir. Hepatosellüler karsinoma’da HDAS’ların önemli bir rolü olduğu çok sayıda çalışmayla gösterilmiştir.Article Citation - WoS: 16Citation - Scopus: 17Antiproliferative Activity of (r)-4 '-methylklavuzon on Hepatocellular Carcinoma Cells and Epcam(+)/Cd133(+) Cancer Stem Cells Via Sirt1 and Exportin-1 (crm1) Inhibition(Elsevier Ltd., 2019) Delman, Murat; Avcı, Sanem Tercan; Akçok, İsmail; Kanbur, Tuğçe; Erdal, Esra; Çağır, AliCytotoxic effects of (R)-4'-methylklavuzon were investigated on hepatocellular carcinoma cells (HuH-7 and HepG2) and HuH-7 EpCAM(+)/CD133(+) cancer stem cells. IC50 of (R)-4'-methylklavuzon was found as 1.25 mu M for HuH-7 parental cells while it was found as 2.50 mu M for HuH-7 EpCAM(+)/CD133(+) cancer stem cells. (R)-4'-methylklavuzon tended to show more efficient in vitro cytotoxicity with its lower IC50 values on hepatocellular carcinoma cell lines compared to its lead molecule, goniothalamin and FDA-approved drugs, sorafenib and regorafenib. Cell-based Sirtuin/HDAC enzyme activity measurements revealed that endogenous Sirtuin/HDAC enzymes were reduced by 40% compared to control. SIRT1 protein levels were upregulated indicating triggered DNA repair mechanism. p53 was overexpressed in HepG2 cells. (R)-4'methylklavuzon inhibited CRM1 protein providing increased retention of p53 and RIOK2 protein in the nucleus. HuH-7 parental and EpCAM(+)/CD133(+) cancer stem cell spheroids lost intact morphology. 3D HepG2 spheroid viabilities were decreased in a correlation with upregulation in p53 protein levels. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.Article Citation - WoS: 8Citation - Scopus: 9Crm1 Inhibitory and Antiproliferative Activities of Novel 4'-alkyl Substituted Klavuzon Derivatives(Elsevier Ltd., 2017) Kanbur, Tuğçe; Kara, Murat; Kutluer, Meltem; Şen, Ayhan; Delman, Murat; Alkan, Aylin; Otaş, Hasan Ozan; Akçok, İsmail; Çağır, AliKlavuzons are 6-(naphthalen-1-yl) substituted 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one derivatives showing promising antiproliferative activities in variety of cancer cell lines. In this work, racemic syntheses of nine novel 4′-alkyl substituted klavuzon derivatives were completed in eight steps and anticancer properties of these compounds were evaluated. It is found that size of the substituent has dramatic effect over the potency and selectivity of the cytotoxic activity in cancerous and healthy pancreatic cell lines. The size of the substituent can also effect the CRM1 inhibitory properties of klavuzon derivatives. Strong cytotoxic activity and CRM1 inhibition can be observed only when a small substituent present at 4′-position of naphthalen-1-yl group. However, these substituents makes the molecule more cytotoxic in healthy pancreatic cells rather than cancerous pancreatic cells. Among the tested compounds 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-9-yl substituted lactone was the most cytotoxic compound and its antiproliferative activity was also tested in 3D spheroids generated from HuH-7 cell lines.