IRF6'nın notch yolağının hücre bölünmesini engelleyici yada uyarıcı etkilerindeki belirleyici rolünün araştırılması

Abstract

Notch, meme kanseri ve gelişiminde rol oynayan bir sinyal yolağıdır. Notch aktivasyonu, normal meme epitel hücrelerinde hücre bölünmesi ve transformasyonunu, meme gelişimi sırasında ise Np63’ü baskılayarak luminal hücre karakterini tetikler. Notch yolağının bu işlevleri için aracı olarak kullandığı moleküller tam olarak bilinmemektedir. Keratinositlerde, Notch tarfından kontrol edilen IRF6, Notch’un tümör baskılayıcı ve farklılaşmayı tetikleyici özellikleri için kullandığı aracı moleküllerden biridir. IRF (Interferon Regulatory Factors) ailesine mensup IRF6, Np63 ile beraber orofasiyal ve epidermal gelişimde rol oynamaktadır. Meme epitel hücrelerine aktarıldığında hücre sayılarının azalmasına sebep olan IRF6’nın memede hücre bölünmesinin negatif bir regülatörü olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada, meme epitel hücrelerinde, Notch yolağının IRF6 ifadesi üzerindeki etkileri ve IRF6’nın Notch işlevleri için aracı olup olmadığı incelenmiştir. Normal meme epitel hücresi MCF10A’da Notch aktivasyonu IRF6 ifadesini artırırken, meme kanseri hücre hattı MDA MB 231’de Notch inhibisyonu IRF6 ifadesini azaltmıştır. Notch aktivasyonu yapılan MCF10A hücrelerinde, IRF6 susturulduğunda Notch’a bağlı hücre bölünmesi ve transformasyonu azalmıştır. IRF6’nın susturulması Notch’a bağlı Np63 baskılanmasını etkilememiş ancak Notch’tan bağımsız olarak Np63 ifadesini azaltmıştır. Bunlara ek olarak, bazal karakterli MCF10A hücrelerinde IRF6’nın susturulması ve de luminal karakterli MCF7 hücrelerinde IRF6’nın ifade ettirilmesi, bazal ve luminal belirteçlerin ifadesinde değişikliğe yol açmıştır. Bu çalışma sonucunda, meme epitel hücrelerinde IRF6’nın Notch tarafından kontrol edildiği ve Notch’un hücre bölünmesini ve transformasyonu tetikleyici işlevlerinde aracı olarak çalıştığı gösterilmiştir. Ayrıca, Notch yolağı ile parallel olarak, IRF6’nın meme epitel hücrelerinin karakterinin belirlenmesinde önemli olabileceği gösterilmiştir. Notch-IRF6 arasındaki bu ilişkinin in vivo meme gelişimi ve tümör oluşumunda da önemli olup olmadığı bir sonraki aşamada cevaplanması gereken bir soru olarak karşımıza çıkmaktadır.