Population Genomics of Crohn Disease Susceptibility

Abstract

Crohn Hastalığı (CD), gastrointestinal sistemin kronik inflamasyonuna neden olan inflamatuar bir bağırsak hastalığıdır. Modern popülasyonlarda CD'ye yatkınlığı artıran genetik yapının, enfeksiyonlara ve patojenlere direnç gibi belirli çevresel stres faktörlerine karşı seçici avantaj sağlayan türetilmiş bir özellik olduğu iddia edilmektedir. Bu nedenle, CD ile ilişkili genlerde seçilim belirtileri olmalıdır. CD riskinin türetilmiş seçilmiş bir özellik olup olmadığını test etmek için, literatür taramaları yoluyla CD ile ilişkili genler ve varyantlar belirlenmiştir. Allen veriseti ve 1000 Genom Projesi aracılığıyla eski ve modern nüfus verileri toplanmıştır. Veriler Plink ve R kullanılarak analiz edilmiştir. 352 CD risk aleli tanımlanmıştır ve CD ile ilişkili alellerin hastalık risk durumu (koruyucu ve duyarlı) atasal ve türetilmiş durumlarıyla karşılaştırılmıştır. Dünya çapındaki dört metapopülasyonun bu alellere göre farklılaşması incelenmiştir. Ayrıca, eski ve modern popülasyonlar arasındaki alel frekansı farklılıkları karşılaştırılmıştır. Günümüz metapopülasyonları arasındaki genetik farklılaşma ve ayrımın, CD ile ilişkili PUS10 ve PPBP_CXCL5 genlerinin etkisine bağlı olduğu, antik ve modern metapopülasyonlardaki ayrımın ise PPP5C, PPBP_CXCL5 ve AIMP1P2 genlerinin etkisi olduğu gözlemlenmiştir. CD prevalansının daha yüksek olduğu popülasyonlarda daha yüksek risk alel frekanslarına sahip olduğu belirlenmiştir. CD ile ilişkili IRGM, OR2B11 ve IL10 genlerindeki varyantlar, atasal ve modern Avrupa popülasyonları karşılaştırıldığında zaman içinde yüksek alel frekansı değişiklikleri göstermiştir. Gen bazlı son seleksiyon analizleri, CD ile ilişkili HERC2, MACROD2, RBFOX1, ITLN1 ve RNFT1P2 genlerinde etkili olan olası pozitif seçilime işaret etmiştir.

Crohn's Disease (CD) is an inflammatory bowel disease that causes chronic inflammation of the gastrointestinal tract. It is argued that the genetic makeup that increases susceptibility to CD in modern populations is a derived trait that confers selective advantage against certain environmental stressors, such as resistance to infections and pathogens. Therefore, there should be signs of selection on CD-associated genes. To test whether CD risk is a derived selected trait, CD-associated genes and variants were identified through literature searches. Ancient and modern population data were collected through the Allen database and 1000 Genomes Project. Data were analyzed using Plink and R. 352 CD risk alleles were identified and the disease risk status (protective and susceptible) of CD-associated alleles was compared to their ancestral and derived status. The differentiation of four metapopulations worldwide according to these alleles was examined. Furthermore, differences in allele frequency between ancient and modern populations were compared. It was observed that the genetic differentiation and segregation between modern metapopulations is due to the influence of CD-related genes PUS10 and PPBP_CXCL5, while the segregation between ancient and modern metapopulations is due to the influence of PPP5C, PPBP_CXCL5 and AIMP1P2 genes. Populations with higher prevalence of CD were found to have higher risk allele frequencies. Variants in CD-related IRGM, OR2B11 and IL10 genes showed high allele frequency changes over time when comparing ancestral and modern European populations. Recent selection analyses indicated possible positive selection acting on the CD-related genes HERC2, MACROD2, RBFOX1, ITLN1 and RNFT1P2.