Syntheses of Novel 4'-alkyl Substituted Klavuzon Derivatives

Abstract

Styryl lactones, which are compounds isolated from natural sources, are known for their cytotoxic property against variety cancer cell lines. Goniothalamin is a well known member of stryl lactones, include α,β-unsaturated δ-lactone in its structure. Being a α,β-unsaturated δ-lactone subunit is an important structural feature. Since, Goniothalamin has a selective cytotoxic property for cancer cell lines with no significant cytotoxic activity toward non-malignant cells. Recent studies show that naphthalen-1-yl substituted α,β-unsaturated δ-lactone derivative has slightly better cytotoxic activity than (R)-goniothalamin. As a result of that naphthalen-1-yl substituted α,β-unsaturated δ-lactones derivative was named as klavuzon by Çağır Research group. In this study it is aimed to synthesize 4’-alkyl substituted klavuzon derivatives. Syntheses were started with the Cu catalayzed addition of Grignard reagents to ethyl 4-(bromomethyl)-1-naphthoate to achieve alkyl substitution. For lactone synthesis a well-known three steps synthesis was used starting from aldehyde. Thus 1-naphthoate esters first reduced to alcohol then oxidized to aldehyde by using LiAlH4 and PCC. These aldehydes were reacted with allymagnesium bromide then formed alcohols were acrylated with acryloyl chloride to yield the corresponding esters. Finally, target molecules were synthesised by ring closing metathesis by using 2nd generation Grubbs’ catalyst.

Sitiril laktonlar doğal kaynaklardan izole edilen ve çeşitli canserli hücre hatlarına karşı sahip oldukları sitotoksik etkisi ile bilinen yapılardır. Goniothalamin en bilinen sitiril laktonlardan biri olup yapsında α,β-doymamış-δ-lakton bulundurması sebebiyle değişik kanser hücrelerine karşı yüksek sitotoksiteye sahip olduğu gözlemlenmiştir. Bunun yanında goniothalamin sağlıklı hücreler üzerinde de test edilmiş ve minimal etki gözlemlenmiştir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda 5-aril sübstütientli-α,β-doymamış δ-laktonların (R)-goniothalamin yapısından daha sitotoksik olduğu gözlemlenmiştir. Bunun sonucunda naftalen-1-il sübstitüentli α,β-doymamış-δ-laktonlar Çağır araştırma grubu tarafından klavuzon olarak adlandırılmıştır. Bu çalışmada 4’-alkil substitüeli klavuzon türevlerinin sentezi çalışılmıştır. Sentezler Cu katalizörlüğünde etil 4-(bromometil)-1-naftoata Grignard reaktifi ile benzilik alkilasyon gerçekleştirilerek başlanmıştır. Lakton sentezinde literatürde iyi bilinen ve aldehit ile başlayan üç basamaklı sentez yöntemi kullanılmıştır. Bu sebeple daha önce alkil eklenmiş olan 1-naftoat esterleri LiAlH4 kullanılarak önce alkole indirgenmiş ardından PCC kullanılarak aldehite yükseltgenmiştir. Bu aldehitlere allilmagnezyum bromür ile muamele edilmiş ve elde edilen alkoller akriloil klorür ile akrilat estere dönüştürülmüştür. Son olarak 2. Nasil Grubbs katalizörü yardımıyla sentezlenmesi planlanan α,β-doymamış-δ-laktonlar elde edilmiştir.