Investigation of Anticancer Properties of Novel Mdm2 Inhibitors

Abstract

Cancer is one major disease causing death worldwide. Current cancer treatments are not %100 effective to cure for patients, yet. Thereby, the synthesis and discovery of new therapeutics have been important to improve the survival period of the cancer patients. There are many strategies for synthesis of cancer therapeutics. One of the most important strategy for cancer treatment is the reactivation of p53. MDM2 is a negative regulator of p53 in cell, because it causes the inactivation of p53. In this thesis, the anticancer and MDM2 inhibitory properties of ezetimibe, desfluoro ezetimibe and intermediates during ezetimibe synthesis (named as SM2-9) and a side product from the synthesis of benidipine (named as SM1) on prostate cancer (LnCAP, wild-type p53), breast cancer (MCF7, wild type p53) and uterus cancer (HeLa, wild type nonfunctional p53) cells were investigated. For this purpose, the cytotoxic, cytostatic and apoptotic properties of these compounds were determined. Compounds SM2, SM3, SM4 and SM6 demonstrated cytotoxic effects, whereas compounds SM5, SM8 and SM9 had cytostatic effects on three cells. Compound SM7 had no effect on these cells, up to 100 μM concentration. Compounds SM1 had cytostatic effect on MCF7 cells, but it showed no activity on other cells. Compounds SM8 and SM9 had strong cytostatic activity. Thus, the apoptotic properties of these compounds were examined by caspases 3/7 activation and Annexin-V FITC assays. Besides, MDM2 inhibitor profiles of these compounds were investigated by fluorescence polarization assay. This study provides novel and potential molecules for drug discovery in cancer treatment

anser, dünya çapında ölüme neden olan önemli bir hastalıktır. Bu tedaviler henüz kanser hastaları için %100 etkili bir tedavi sağlayamamıştır. Dolayısıyla, bu noktada kanser hastalarının yaşam sürelerini uzatmak için yeni ilaçların sentezi ve keşfi önemli olmuştur. İlaçların tasarlanması ve sentezi için birçok strateji vardır. Kanser tedavisi için en önemli stratejilerden biri p53 proteinin reaktivasyonudur. MDM2, hücrede p53'ün negatif düzenleyici bir proteinidir, Bu tezde, ezetimib, desfloro ezetimib ve sentez ara ürünlerinin (SM2-9 olarak adlandırılmıştır.) ile benidipin sentezinde oluşan bir yan ürün (SM1 olarak adlandırılmıştır.) prostat kanseri hücreleri (LnCAP, doğal tip p53 proteini), meme kanseri (MCF7, doğal tip p53 proteini.) ve rahim kanseri (HeLa, doğal tip p53 protein) hücreleri üzerindeki antiproliferatif etkileri ve MDM2 inhibe edici özellikleri incelenmiştir. Bu amaçla, bu bileşiklerin sitotoksik, sitostatik ve apoptotic etkileri belirlenmiştir. SM2, SM3, SM4 ve SM6 bileşikleri üç hücre hattı üzerinde sitotoksik etkiler gösterirken, SM5, SM8 ve SM9 bileşikleri bu hücre hatlarında sitostatik etki göstermiştir. SM7 bileşiğinin 100 μM konsantrasyona kadar bu hücre hatları üzerinde hiçbir etkisi saptanamamıştır. SM1 bileşiği MCF7 hücrelerinde sitostatik etki göstermiştir, fakat diğer hücrelerde aktivite göstermemiştir. SM8 ve SM9 bileşikleri, güçlü sitostatik aktiviteye sahiptir. Bu nedenle, bu bileşiklerin apoptotik özellikleri kaspaz 3/7 aktivasyonu ve Annexin-V FITC testleri ile incelenmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin MDM2 inhibitör profilleri floresan polarizasyon deneyi kullanılarak araştırıldı. Bu çalışma, kanser tedavisinde ilaç keşif araştırmaları için yeni ve potansiyel moleküller sunmaktadır